Тромбоцитопения Симптомы, диагностика и лечение — ПроМедицина Уфа

При тромбоцитопении лекарства

В 1949 г. Акройд сообщил об остро развившейся тромбоцито-пении и пурпуре у пациента, получавшего седативный препарат седормид. У всех, кто принимал этот препарат ранее, развилась повышенная к нему чувствительность. В настоящее время этот классический вариант индуцированной лекарствами иммунной тромбоцитопении в большинстве случаев возникает у амбулаторных больных, получавших хинин, и у госпитализированных больных, находящихся на терапии ванкомицином.

В 1973 г. Родес, Диксон и Силвер описали тромбоцитопению и тромбоз, развившиеся неделю спустя после начала лечения гепарином, причем признаки иммунного патогенеза были очевидны. При клиническом испытании ингибиторов гли-копротеинов IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) остро начавшаяся тромбоцитопения возникала приблизительно у 0,5-1% больных, которые получали один из этих препаратов ранее. И в этом случае иммунный характер осложнения был доказан. Все эти три варианта иммунной тромбоцитопении, связанные с хинином, гепарином и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, отличались один от другого по патогенезу, тяжести тромбоцитопении, клинической картине и лечению.

Классическая форма лекарственно обусловленной иммунной тромбоцитопении (хининовый тип) вызывается необычными антителами, которые связываются не только с лекарством, но образуют комплекс (или лекарственный метаболит) лекарства и гликопротеинов тромбоцитов, а именно гликопротеин IIb/ IIIa (рецептор фибриногена), гликопротеин Ib/IX (рецептор фактора Виллебранда) или того и другого. Покрытые антителами тромбоциты выводятся из циркуляции макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы, которые распознают Fc (Fragment cristallizable — способность к кристаллизации фрагмента) противолекарственных антител. Тромбоциты несут тысячи копий гликопротеинов IIb/IIIa и Ib/IX, что приводит к тяжелой тромбоцитопении: у 85-90% больных количество тромбоцитов снижается до 20 000/мм3 и ниже.

Обычно иммунная тромбоцитопения, не индуцированная лекарствами, редко бывает такой тяжелой, за исключением вызванной карбимазолом. В этом случае средняя степень тромбоцитопении (самый низкий уровень 60 000/мм3) может быть объяснена тем, что лекарство формирует комплекс с меньшим количеством гликопротеинов. Другим исключением из этого правила является гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

При классической индуцированной лекарствами иммунно-опосредованной тромбоцитопении характерны изолированное снижение количества тромбоцитов и пурпура (главным образом, петехии). При лечении хинином у небольшой части больных, однако, могут наблюдаться иммунная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание или гемолитико-уремический синдром.

Лекарственные тромбоцитопении встречаются нечасто. При назначении лекарства, например, ванкомицина, у небольшого числа больных подобная реакция развивается спустя несколько недель от начала лечения. Если больной периодически принимает лекарство (например, тоник с хинином или хинин как средство от повторяющихся судорог мышц ноги), начало реакции может быть острым, отражая наличие сенсибилизации вследствие повторной экспозиции антигена. В этих случаях наряду со стремительным падением числа тромбоцитов возможно развитие анафилактического шока. Подобный тип реакции может развиться у больных, которые получали лекарство не только много недель тому назад, но и даже лет. В таких случаях следует немедленно прекратить прием лекарственного средства или предпринять меры по повышению количества тромбоцитов (например, внутривенное введение иммуноглобулина), если имеет место тяжелое кровотечение. Фатальные интракраниальные геморрагии встречаются редко.

Иммунные тромбоцитопении, ассоциированные с антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa, сходны по клинике с классическим синдромом как по тяжести тромбоцитопении, так и по риску кровотечения и анафилактических реакций. В этих случаях, в отличие от классического синдрома, тромбоцитопения развивается спустя несколько часов от начала применения лекарственных препаратов, даже если больной их ранее не получал. При применении антагонистов гликопротеинов IIb/ IIIa антитела, индуцированные первым назначением препаратов, могут приводить к быстро развивающейся тромбоцитопении при повторном их применении. Абциксимаб необратимо связывается с тромбоцитами, поэтому тромбоцитопения может развиться спустя неделю после первого, даже краткого, его применения. Трансфузия тромбоцитов может повысить их количество у такого пациента, но она малоэффективна при тромбо-цитопении, вызванной эптифибатидом или тирофибаном.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения представляет собой особый тип опосредованного антителами синдрома. Степень снижения числа тромбоцитов обычно умеренная (самое низкое — 60 000/мм3). Тромбоцитопения вызвана гепарин-зависимыми IgG-антителами, которые связываются с мультимолекулярными комплексами, состоящими из фактора 4 тромбоцитов (PF4) и гепарина. Антитела активируют тромбоциты посредством их Fc-гамма-IIa-рецепторов, высвобождающих прокоагулянтные микрочастицы, продуцируемые тромбоцитами. Эти микрочастицы ускоряют реакцию коагуляции и дегенерацию тромбов. При этом могут возникать венозный тромбоэмболизм (наиболее частое осложнение), тромбоз артерий (чаще всего артерии конечностей и церебральных артерий), геморрагический некроз надпочечников (вследствие тромбоза надпочечниковых вен), некротические поражения кожи на месте введения препарата, анафилакто-идные реакции после болюсных введений гепарина и диссеминиро-ванное внутрисосудистое свертывание крови.

Прекращение терапии гепарином не предотвращает дальнейшее развитие тромбоза, что делает необходимым ингибирование тромбина или его дегенерацию посредством быстро действующих негепариновых антикоагулянтов. Антикоагуляция кумарином (варфарином) существенно увеличивает риск тромбоза, вызывая гангрену конечностей и кожные некрозы, поэтому противопоказана в острой тромбоцитопенической фазе.

Патогенетически значимые антитела в крови имеют транзиторный характер. Это значит, что быстрое развитие тромбоцитопении в самом начале терапии гепарином может иметь место только у больных, которые получали этот препарат в течение нескольких предшествующих недель. Иногда тромбоцитопения и тромбоз появляются спустя неделю или две после того, как лечение гепарином было прекращено (отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения). Описанные выше лекарственно-индуцированные пурпуры редко имеют длительное течение. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения часто имеет долговременные последствия тромбоза.

В настоящее время нет лабораторных способов определения антител, обусловленных лекарствами. Для классического синдрома тромбоцитопении определение антител к гликопротеинам тромбоцитов, связанных с лекарствами (или с их метаболитами), имеет высокую специфичность, но весьма умеренную чувствительность, возможно, потому, что метаболиты соответствующих лекарств не представлены в тест-системах. В противоположность этому при тромбоцитопении, ассоциированной с антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa или гепарином, трудность состоит в определении отличия непатогенных антител от патогенных. Поэтому для гепарин-индуцированной тромбоцитопении тест весьма чувствителен (особенно при применении ИФА на антитела против PF4-гепариновых комплексов), но специфичность его весьма умеренная. Это происходит потому, что гепарин часто индуцирует образование гепарин-зависимых антител, но только некоторые из них проявляют свой патогенетический потенциал, то есть имеют биологические свойства, необходимые для активирования тромбоцитов. Хотя ИФА доступен во многих больницах для стандартного тестирования на выявления антител против PF4-гепариновых комплексов, все другие тесты на лекарственно-опосредованные антитела проводятся только в специализированных лабораториях.
Рудольф АРТАМОНОВ.
По материалам «New England Journal of Medicine».

При тромбоцитопении лекарства

Дж.Н. Джордж, Г.Е. Рэскоб, Ш.Р. Шах, М.А. Ризви, С.А. Гамильтон, С. Осборн, Т. Вондрейсек
Лекарственная тромбоцитопения: систематический обзор клинических случаев

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: George J.N., Raskob G.E., Shah S.R., Rizvi M.A., Hamilton S.A., Osborne S., Vondracek T. Drug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886—90.

Определить, насколько обоснованы клинические данные, подтверждающие способность отдельных лекарственных препаратов вызывать тромбоцитопению.

Читайте также:  Противогрибковое средство Пимафуцин свечи - «Дорогие бесполезные свечи» Отзывы покупателей

Все публикации на английском языке о случаях лекарственной тромбоцитопении.

Из 581 отобранной статьи 20 были исключены, так как не содержали описания клинических случаев. В оставшейся 561 статье содержались сведения о 774 больных. В обзор не включали описания случаев тромбоцитопении, обусловленной применением гепарина.

Каждый случай лекарственной тромбоцитопении анализировали два автора независимо друг от друга с помощью заранее разработанных критериев. Из дальнейшего рассмотрения были исключены 259 случаев; критерии исключения: нехватка данных для анализа, число тромбоцитов не і 100 000/мкл; 3) 14 больных, помимо изучаемого препарата, получали цитотоксические средства; 4) в 89 случаях сообщалось о воздействии токсичных веществ и препаратов, не разрешенных к применению, а также об отклонениях от схемы лечения; 5) в 10 случаях тромбоцитопения развилась на фоне других системных нарушений; 6) возраст 48 больных не превышал 16 лет. Некоторые статьи были исключены по нескольким из перечисленных причин.

Таблица 1. Критерии оценки статей, посвященных лекарственной тромбоцитопении, и уровни доказательности данных, позволяющих судить о причинной связи между применением определенного препарата и развитием тромбоцитопении

В оставшихся 515 случаях сообщалось о применении 152 препаратов. При этом I уровень доказатель ности (очевидная причинная связь между использованием препарата и развитием тромбоцитопении) был отмечен в 87 случаях, II уровень доказательно сти (вероятная причинная связь) — в 160 случаях, III уровень доказательности (возможная причинная связь) — в 172 случаях и IV уровень доказательности (маловероятная причинная связь) — в 96 случаях (см. табл. 1). Два автора, независимо анализировав ших случаи лекарственной тромбоцитопении, пришли к соглашению в 452 (88%) из 515 случаев. В 63 (12%) случаях потребовалось привлечение третьего эксперта; во всех этих случаях мнение третьего автора совпало с мнением одного из двух предыдущих. Для 48 препаратов причинная связь между лечением и развитием тромбоцитопении была очевидной (I уровень доказательности), для 50 других препаратов— вероятной (II уровень доказательности). В табл. 2 приведены препараты, данные о которых соответство вали I и II уровню доказательности (в последнем случае сила причинной связи была подтверждена на основании по крайней мере двух описаний случаев).

Анализ клинических исходов показал, что из 247 больных, у которых причинная связь между применением определенного препарата и развитием тромбоцитопении была очевидной или вероятной, у 23 больных (9% при 95% доверительном интервале — ДИ — от 6 до 14%) наблюдалось тяжелое кровотече ние, которое у 2 больных (0,8% при ДИ от 0 до 3%) оказалось причиной смерти. У 68 больных (28% при ДИ от 22 до 34%) отмечалось кровотечение из слизистых оболочек, а у 96 (39% при ДИ от 33 до 45%) — слабые проявления тромбоцитопении. У 60 больных (24% при ДИ от 19 до 30%) симптомы тромбоцитопении отсутствовали. Оба умерших больных получали хинидин [11]. Статистически значимых различий по полу и среднему возрасту между группой с тяжелым кровотечением и группой без симптомов тромбоцитопении не выявлено (р>0,1). В первой группе было 74% женщин, а во второй — 57%; средний возраст больных в первой группе составил 54 года, а во второй — 53 года.

В 87 случаях, в которых данные соответствовали I уровню доказательности, интервал между первым приемом препарата и развитием тромбоцитопении составил от 1 сут и менее до 3 лет (в среднем 14 сут), а число тромбоцитов нормализовалось через 1—30сут после отмены препарата (в среднем через 7 сут). При повторном назначении препарата тромбоцитопения вновь возникала за период от 1 сут и менее до 60 сут (в среднем за 3 сут), а число тромбоцитов нормализовалось за период от 1 сут и менее до 60 сут (в среднем за 5 сут).

Сообщения о случаях развития лекарственной тромбоцитопении встречаются часто, однако в большинстве из них степень обоснованности причинной связи между применением того или иного препарата и развитием заболевания не указывается. Поскольку на момент установления диагноза тромбоцитопении многие больные получают несколько препаратов одновременно, врачам необходимо знать, с какой вероятностью каждый из них может вызвать развитие этого состояния. Результаты данного систематическо го обзора позволяют врачу принять наиболее аргументированное решение о том, какой препарат скорее всего вызвал тромбоцитопению и, следователь но, должен быть отменен. Результаты обзора свидетельствуют, что причинная связь между применени ем некоторых препаратов и развитием тромбоцито пении нуждается в дополнительном подтверждении. Разработана схема, в соответствии с которой следует описывать новые случаи лекарственной тромбоцитопении.

Препараты, перечисленные в табл. 2, сходны с теми, применение которых вызывало острую тромбоцитопению в исследовании случай—контроль [12]. В обоих исследованиях причиной этого состояния чаще всего было использование хинидина и сульфаниламидов. Дипиридамол упоминается в исследова нии случай—контроль [12], но не включен в систематический обзор, так как не было найдено сообщений о случаях тромбоцитопении, обусловленной применением этого препарата. Абциксимаб не упомянут в табл. 2, поскольку во всех случаях его применяли вместе с гепарином [13] и поэтому соответст вующие описания случаев не удовлетворяли критериям II уровня доказательности (см. табл. 1). Однако в недавнем клиническом испытании причинная связь между применением абциксимаба и развитием тромбоцитопении была подтверждена: тромбоцитопения (число тромбоцитов

1. George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E., Wasser J.S., Aledort L.M., Ballem P.J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3—40.

2. George J.N., EI-Harake M.A., Aster R.H. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J., eds. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995;1315—55.

3. Warkentin T.E., Kelton J.G. The platelet life cycle: quantitative disorders. In: Handin R.I., Lux S.E., Stossel T.P., eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. Philadelphia: Lippincott: 1995;973—1048.

4. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:183—9.

5. Drug Facts and Comparisons, 20th ed. St. Louis: Facts and Comparisons; 1997.

6. Cook D.J., Mulrow C.D., Haynes R.B. Systematic reviews: synthesis of best evidence for clinical decisions. Ann Intern Med 1997;126:376—80.

7. Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: toward consensus. Thromb Haemost 1998;79:1—7.

8. AHFS Drug Information, 39th ed. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists; 1997.

9. Martindale: The Extra Pharmacopoeia (electronic version). Englewood, CO: Micromedex Inc.; 1997.

10. Graafsma Y.P., Prins M.H., Lensing A.W., de Haan R.J., Huisman M.V., Buller H.R. Bleeding classification in clinical trials: observer variability and clinical relevance. Thromb Haemost 1997;78:1189—92.

Читайте также:  Тихомирова Елена Александровна - прием 1800 ₽ Диетолог, Терапевт отзывы, адрес где принимает в

11. Freiman J.P. Fatal quinine-induced thrombocytopenia [Letter]. Ann Intern Med 1990;112:308—9.

12. Kaufman D.W., Kelly J.P., Johannes C.B., Sandler A., Harmon D., Stolley P.D., et al. Acute thrombocytopenic purpura in relation to the use of drugs. Blood 1993;82:2714—8.

13. Berkowitz S.D., Harrington R.A., Rund M.M., Tcheng J.E. Acute profound thrombocytopenia after c7E3 Fab (abciximab) therapy. Circulation 1997;95:809—13.

14. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429—35.

Применение препарата элтромбопаг для лечения иммунной тромбоцитопении

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), ранее известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа (по имени ганноверского врача, впервые описавшего данное состояние в 1735 г.), является гематологическим заболеванием, проявляющимся иммуно–опосредованной тромбоцитопенией. При этом она считается наиболее распространенной иммунной гемопатией у детей и у взрослых, с частотой развития 16 – 32 на 1 млн населения [1,2].

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), ранее известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа (по имени ганноверского врача, впервые описавшего данное состояние в 1735 г.), является гематологическим заболеванием, проявляющимся иммуно–опосредованной тромбоцитопенией. При этом она считается наиболее распространенной иммунной гемопатией у детей и у взрослых, с частотой развития 16 – 32 на 1 млн населения [1,2].
В 2009 и 2010 гг. в двух номерах журнала Blood были опубликованы рекомендации по терминологии, диагностике и лечению ИТП у детей и взрослых, разработанные международной группой признанных экспертов в ходе нескольких согласительных конференций. Следует отметить, что, согласно достигнутому консенсусу, термин «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура» рекомендовано исключить из употребления, а аббревиатуру ИТП (по–английски ITP) следует применять для обозначения иммунной тромбоцитопении. Предложено выделять впервые выявленную ИТП (вместо острой), критерием которой является длительность заболевания до 3 мес., затяжную, или персистирующую, ИТП с длительностью 3–12 мес. и хроническую ИТП – при длительности более 12 мес.
Доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП заключается в повышенной периферической деструкции тромбоцитов, причем степень развития тромбоцитопении определяется как скоростью разрушения тромбоцитов, так и компенсаторными возможностями костного мозга. У 50–60% пациентов с ИТП на тромбоцитах обнаруживаются антитела–иммуноглобулины класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов (GP), находящихся на поверхности мембраны тромбоцитов, таких как GPIIb–IIIa, GPIb–IX и GPIa–IIa [4]. Связанные с антителами тромбоциты распознаются Fc

  • γ –рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Причины, приводящие к продукции аутоантител, неизвестны. Т– и В–лимфоциты, реагирующее с тромбоцитарными аутоантигенами, выявляются в периферической крови и селезенке у пациентов с ИТП [5,6]. Также было показано, что продукция аутоантител осуществляется клетками селезенки, крови и костного мозга [7,8]. На животных моделях ИТП продолжительность жизни тромбоцитов обычно резко сокращается: с 7–10 дней до нескольких часов. Продукция их в костном мозге возрастает или остается нормальной (гиперрегенераторная тромбоцитопения). Уровень тромбопоэтина, находящийся в пределах нормальных значений, может свидетельствовать о нормальном либо о повышенном количестве мегакариоцитов [9]. Однако изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показало, что наряду с повышенной продукцией у многих пациентов выявляется нормальная или даже редуцированная продукция тромбоцитов [10,11]. Исследования in vitro продемонстрировали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы больного ИТП, что говорит об индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов [12,13]. Отсутствие определяемых анти­ген–специфичных аутоантител на тромбоцитах у ряда больных с ИТП может означать присутствие антител к другим поверхностным мембранным антигенам тромбоцитов, обнаружение которых лимитировано чувствительностью методов определения или наличием других механизмов. В начале заболевания у больных, обычно в течение нескольких дней, развивается петехиальная сыпь или пурпура, что сопровождается снижением количества тромбоцитов до 10×109 – 20×109/л.
    Диагноз ИТП ставится на основании сбора анамнеза, физикальных и лабораторных исследований, в результате чего исключаются все другие состояния, приводящие к тромбоцитопении. При тщательном сбо­ре анамнеза необходимо исключить прием препаратов, которые могли бы вызвать тромбоцитопению [14], наличие наследственной тромбоцитопении [15] и посттрансфузионной пурпуры. Показатели крови, за исключением уровня тромбоцитов, при ИТП обычно не меняются. При пункции костного мозга выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов без признаков дисплазии. В типичном случае ИТП дополнительных методов диагностики не требуется. ИТП может развиться у больных с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В–клеточными опухолями, иммунными заболеваниями щитовидной железы либо на фоне различных гипогаммаглобулинемий, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49–66%, специфичность 78–92% и диагностическую ценность 80–83% [16].
    Лечение пациентов с ИТП должно быть направлено на увеличение уровня тромбоцитов для обеспечения адекватного гемостаза (>20×109– 30×109/л). Также необходимо выполнение мероприятий, направленных на снижение риска кровотечений, таких как исключение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов, контроль артериального давления, предотвращение возможности травм, использование местных кровеостанавливающих препаратов, таких как
  • ε ε –аминокапроновая кислота при носовых кровотечениях и прогестерон при вагинальных кровотечениях. Лечение впервые выявленной ИТП включает высокодозный внутривенный иммуноглобулин или глюкокортикостероиды в различных режимах и дозах, а при выраженном геморрагическом синдроме рекомендовано комбинированное лечение [17]. При этом международные эксперты не рекомендуют назначать глюкокортикостероиды в лечебной дозе более чем на 14–23 дня. Переливание тромбоцитов производится только при кровотечениях, угрожающих жизни [18]. Рекомбинантный фактор VII может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию [19].
    Спленэктомия является резервным методом терапии ИТП у взрослых. Время проведения оперативного вмешательства зависит от тяжести заболевания, выраженности побочных эффектов при первичной терапии. У 75–85% пациентов достигается гемостатический ответ после спленэктомии; из них у 25–40% спустя 5–10 лет может наступить рецидив [20].
    Глюкокортикостероиды и внутривенные иммуноглобулины увеличивают количество тромбоцитов при ИТП, прежде всего за счет уменьшения их иммуно–опосредованной деструкции. Однако несмотря на существенный уровень изначальных ответов на кортикостероидную терапию длительной – более 5 лет – ремиссии удается добиться не более чем у 15–20% больных. Именно поэтому в последние годы ведется интенсивный поиск препаратов, которые могли стимулировать продукцию тромбопоэтина – лиганда для тромбопоэтиновых рецепторов на мегакариоцитах и тромбоцитах [21–27].
    Недавно были опубликованы результаты лечения пациентов с ИТП с использованием первого перорального непептидного агониста рецептора тромбопоэтина – препарата элтромбопаг (Револейд) [28], стимулирующего продукцию клетками костного мозга мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов. Препарат индуцирует сигнал с тромбопоэтинового рецептора при помощи взаимодействия с трансмембранным доменом рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток мегакариоцитарной линии. Введение элтромбопага увеличивало продукцию тромбоцитов, что было показано в преклинических исследованиях, у добровольцев с нормальным количеством тромбоцитов [29–34] и у пациентов со вторичной тромбоцитопенией при вирусном гепатите C [35].
    Целью проведенного исследования [28] явилась оценка возможности применения элтромбопага в лечении пациентов с ИПТ, в том числе рефрактерной. В исследовании участвовало 118 человек не моложе 18 лет с хронической ИТП (не менее последних 6 мес.) и количеством тромбоцитов менее 30×103/мкл, с рецидивами заболевания или рефрактерностью по крайне мере к одному стандартному методу лечения ИТП. Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды), включались в исследование при стабильной дозе препарата в течение последнего месяца, что поддерживалось в течение исследования. Другие методы лечения ИТП были завершены за 2 нед. до включения. Критериями исключения являлись: вторичная иммунная тромбоцитопения (например, пациенты с вирусом иммунодефицита человека или гепатитом C или пациенты с системной красной волчанкой), уровень гемоглобина менее 10 г/дл, застойная сердечная недостаточность, аритмия, тромбоз в течение года до включения или инфаркт миокарда в течение 3 мес. перед включением и беременность. Для включения в исследование были необходимы нормальные показатели уровня нейтрофилов, ретикулоцитов, креатинина и ферментов печени.
    Пациенты были рандомизированы и разделены на группы для получения препарата элтромбопаг (по 30, 50, или 75 мг ежедневно) или плацебо. С целью уменьшения риска тромбоцитоза лечение прекращалось при превышении количества тромбоцитов 200×103/мкл. В качестве первичной конечной точки рассматривалось количество тромбоцитов 50×103/мкл и более, наблюдаемое на 43–й день лечения. Вторичной конечной точкой считалось безопасность и переносимость препарата, симптомы кровотечения, уровень сывороточного тромбопоэтина и качество жизни пациентов. Все пациенты обследовались еженедельно с целью оценки безопасности, толерантности и эффективности лечения во время 6–недельного периода терапии и с 2–недельными интервалами в течение 6 нед. после прекращения лечения. В преклинических исследованиях на грызунах было обнаружено формирование катаракты, в связи с чем проводилось офтальмологическое обследование пациентов перед лечением, в конце лечения и спустя 6 мес. после последней дозы препарата.
    Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 50 лет; 62% были женщинами, 79% пациентов принадлежали к белой (кавказоидной) расе. Сорок семь процентов пациентов перенесли ранее спленэктомию, у 32% проводилась сопутствующая терапия ИТП и у 48% количество тромбоцитов было 15×103/мкл и менее. Семьдесят четыре процента пациентов ранее получали два или более типов лечения ИПТ, и только 20 из этих 117 пациентов получали терапию в течение 3 мес. до начала лечения, эти 20 пациентов были одинаково распределены по четырем группам лечения.
    Из 153 пациентов, прошедших скрининг, 118 были рандомизированы и 117 получали терапию элтромбо­пагом. Основной причиной для невключения в исследование было количество тромбоцитов 30х103 3 /мкл и более (18 пациентов), а также отказ от согласия в исследовании перед рандомизацией (7 пациентов). Из 117 пациентов, которые начали исследование, 7 в группе плацебо и 36 в группах элтромбопага не завершили 6 нед. лечения. Из этих 43 пациентов 28 были исключены досрочно из исследования в связи с повышением количества тромбоцитов у них более чем 200×103/мкл. Четыре пациента с количеством тромбоцитов более 200×103/мкл, не были исключены из исследования. Оценка эффективности терапии проводилась у 109 пациентов, и у 117 пациентов проводилась оценка безопас­ности.
    В результате исследования в группе пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 30, 50 и 75 мг в сутки, первичная конечная точка была достигнута у 2, 70 и 81% пациентов соответственно. В группе плацебо конечная точка была достигнута у 11% пациентов. Среднее количество тромбоцитов, наблюдаемое на 43-й день терапии, в группе лечения элтромбопагом в дозе 30, 50 и 75 мг было 26, 128 и 183×103/мкл соответственно; а в группе плацебо количество тромбоцитов составило 16×103/мкл. На 15–й день терапии более чем у 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага, наблюдалось увеличение количества тромбоцитов. После подтверждения того, что при приеме двух самых высоких доз элтромбопага было выявлено соответствие критериям остановки исследования, терапия была прекращена. Дальнейший анализ не продемонстрировал значительного взаимодействия между ответом на лечение элтромбопагом и предшествующей спленэктомией, возрастом или расой. Среди пациентов с начальным количеством тромбоцитов более 15×103/мкл был выявлен существенно более высокий процент отвечающих на терапию во всех группах, за исключением группы, получавшей 30 мг элтромбопага. Во время лечения элтромбопагом (50 или 75 мг) количество кровотечений уменьшилось в связи с возрастанием количества тромбоцитов и постепенно возвращалось к начальным уровням в течение 6 нед. Частота кровотечений во время лечения, независимо от типа и причины, составила 14% в группе плацебо и 17, 7 и 4% в группах получающих 30, 50 и 75 мг элтромбопага соответственно. Средний уровень сывороточного тромбопоэтина в начале исследования составлял 54 нг/л в группе плацебо и 56, 57 и 54 нг/л в группах лечения по 30, 50 и 75 мг соответственно. Подобный уровень сывороточного тромбопоэтина наблюдался на 43–й день терапии (59 нг/л в группе плацебо и 49, 52 и 45 нг/л в группах получающих 30, 50 и 75 мг элтромбопага соответственно). Качество жизни было одинаково в начале и в конце исследования. Единственным исключением было значительное уменьшение от начального уровня эмоционального фона, наблюдавшееся в группе получавших 75 мг элтромбопага (p=0,02). Уровень и серьезность неблагоприятных событий были одинаковы в группах лечения и плацебо. Во время лечения появления катаракты у пациентов отмечено не было, офтальмологическое наблюдение пациентов продолжилось и после завершения исследования.
    Таким образом, это исследование продемонстрировало, что суточная доза элтромбопага 50 или 75 мг является эффективным методом лечения хронической ИТП. Однако в лечении ИТП при помощи элтромбопага остаются некоторые вопросы, такие как определение его безопасности и эффективности в отдаленном периоде, эффективность данного пре­парата у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию, а также остается неопределенной возможность применения более высоких доз элтромбо­па­­га у пациентов, не отвечающих на терапию в дозе 75 мг/сут.
    Препарат элтромбопаг (торговое название в России, Европе и большинстве других стран – Revolade / Револейд, в США – Promacta, фармацевтическая компания GlaxoSmithKline) – первый пероральный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина – является многообещающим средством лечения ИТП. Элтром­бопаг в ноябре 2008 г. был разрешен к применению FDA в США, а в декабре 2009 г. – в России и Европе. Значи­мость данного препарата в современных алгоритмах лечения ИТП будет возрастать по мере появления результатов клинических исследований и опыта его клинического применения с выяснением непосредственных и отдаленных эффектов.

  • Ссылка на основную публикацию
    Трещины на сосках при кормлении грудью как кормить при трещинах, как лечить (профилактика, крем от т
    Мамочки, как справляетесь с трещинами на сосках при грудном вскармливании Пробывала смазывать облепиховым маслом. Результата ноль. Может есть какие то...
    Травы для лечения фиброзно-кистозной мастопатии народными средствами; Портал о заболеваниях груди
    Эффективное лечение мастопатии народными средствами Большинство женщин испытывает тянущую боль в груди перед началом месячных. Однако если неприятные ощущения присутствуют...
    Травы для похудения в домашних условиях рецепты · GitHub
    Эффективные рецепты сборов трав для похудения Травы – вместо лекарств – вот что использовали наши предки, чтобы избавляться от различных...
    Три дня больничного для лечения ОРВИ – реальные сроки для выздоровления Новости ТВ Центр
    Как лечить простуду Простудные заболевания являются группой тех редких болезней, которые можно вылечить самостоятельно, не обращаясь к врачу, - что...
    Adblock detector