Что такое фунгициды и для чего их применяют Дела огородные ()

Системные противогрибковые средства

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов) возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

Классификация по химическому строению:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.

По классификации Д.А. Харкевича, противогрибковые средства можно разделить на следующие группы:

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

— антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

— производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

— производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

— антибиотики (гризеофульвин);

— производные N-метилнафталина (тербинафин);

— производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

— препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

— антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

— производные имидазола (миконазол, клотримазол);

— бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

По клиническому применению противогрибковые средства делят на 3 группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3.Препараты для лечения кандидозов.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX века полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик — амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола — антимикотики II поколения — клотримазол (в 1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол — синтезирован в 1980 г., флуконазол — синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-хх годах, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения — новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний — липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол — был создан в 1995 г., позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин).

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно наCandida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (родTrichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, липидная коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику.

Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, отличается лучшей переносимостью.

Липосомальная форма представляет собой амфотерицин B, инкапсулированный в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов). Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным препаратом возникают реже.

Показаниями к применению амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

— азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);

— азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп.

Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол (капсулы, р-р д/приема внутрь) и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность), и используется преимущественно местно.

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной — азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч.Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes).

Читайте также:  Прополис детям со скольких лет можно давать, сколько и как пить

Препараты для местного применения могут действовать и фунгицидно в отношении некоторых грибов (при создании высоких концентраций в месте действия). Активность in vitro у азолов варьирует для каждого препарата, и не всегда коррелирует с клинической активностью.

Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь.

Флуконазол, кетоконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол, являясь липофильным соединением, накапливается преимущественно в органах и тканях с высоким содержанием жира — печень, почки, большой сальник. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80–90%, т.к. метаболизируется лишь частично).

Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожную сыпь и др.

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).

Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол>итраконазол>флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).

Эхинокандины. Каспофунгин — препарат из новой группы противогрибковых средств — эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались около 15 лет назад. В настоящее время в России зарегистрировано только одно ЛС этой группы — каспофунгин, два других (микафунгин и анидулафунгин) находятся в стадии клинических испытаний. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза бета-(1,3)-D-глюкана — составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин обладает фунгицидной активностью в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В, и фунгистатической активностью в отношении Aspergillus spp. Активен также в отношении вегетативных форм Pneumocystis carinii.

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.

Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

Поскольку в клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требуют отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

C текущей ситуацией и прогнозом развития российского рынка антимикотиков можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Рынок системных противогрибковых средств (антимикотиков) в России».

Что такое фунгициды и для чего они нужны

Растение чахнет, покрывается непонятными пятнами, непривычно плохо реагирует на подкормки, а потом и вовсе медленно умирает… Такая картина знакома многим садоводам и огородникам. И, к сожалению, довольно трудно назвать ее редкой.

Что же касается провоцирующих ее развитие причин, то чаще всего речь идет о грибковых инфекциях, которым подвержено большинство растительных культур. А для того чтобы предотвратить такое развитие ситуации, становится актуальным своевременное применение фунгицидов, о которых, собственно, и пойдет речь.

Что такое фунгицид и для чего он нужен?

Итак, фунгицид – что это за зверь и насколько эффективным является его применение в растениеводстве? Обращаясь к сухим научным данным, становится очевидно, что речь идет о химическом противогрибковом препарате широкого спектра действия, используемом для борьбы с различными микозными проявлениями на растительных культурах.

Основные свойства

Углубляясь в изучение этого вопроса, выясняется, что с латыни фунгицид переводится, как «убиваю гриб» (caedo – «убивать» и fungus – «гриб»). Что касается свойств этого препарата, то они могут меняться в зависимости от состава. И на сегодняшний день различают два вида фунгицидов: органического и неорганического типа, которые отличаются друг от друга не только по составу, но и по способу воздействия.

Так, неорганические препараты состоят из серных соединений, меди, железа, никеля, калия и других тяжелых металлов, которые долго сохраняют свои токсические свойства. Если же рассматривать неорганические фунгициды, то в их основе нет подобной химии, поэтому немудрено, что они имеют свойство гораздо быстрее разлагаться, причем от воздействия живых микроорганизмов.

Стоит отметить, что относительно безопасный органический состав последних – далеко не единственное их преимущество. К примеру, приготовление рабочих растворов из таких средств не представляет собой ничего сложного. И достаточно только смешать их с чистой отстоянной водой, руководствуясь приведенной на упаковке инструкцией.

Кроме того, такие фунгициды прекрасно сочетаются с пестицидами, тогда как препараты неорганического типа имеют гораздо более узкий круг для безопасного и эффективного взаимодействия.

В то же время не обходится и без недостатков, без которых использование химии окончательно теряет всякую целесообразность. И главный нюанс заключается в том, что срок действия у органики намного короче, чем у неорганических соединений, поэтому и приходится применять тяжелые металлы в случае обширных поражений.

Фунгициды прекрасно сочетаются с пестицидами

Когда показано применение

Рассматривая вопросы применения, стоит отметить, что фунгициды условно делятся на лечебные и профилактические, в зависимости от того, какое именно действие производят эти препараты на патогенную микрофлору. Так, защитные средства в силу более слабой концентрации не допускают развития грибка, поэтому рекомендуется применять их до, а не после того, как растение будет поражено микозом. А вот искореняющие препараты подходят именно для терапии грибковых инфекций, имея для этого соответствующий состав.

Кроме того, можно применять фунгициды и в других целях, несмотря на то, что всех их объединяет борьба с грибками. Среди них:

  • обработка посевного материала непосредственно перед посадкой, применяемая в профилактических целях;
  • почвенная обработка, особенно необходимая в том случае, если до этого на участке произрастали растения с микозными поражениями;
  • профилактика в период покоя (чаще всего применяется на растениях, подверженных грибковых инфекциям);
  • обработка во время активного вегетационного периода;
  • применение в хранилищах зерновых и корнеплодов с целью обеспечения их сохранности.

Существует и такое понятие, как локальное применение, предполагающее контактную обработку исключительно пораженного грибком участка. Именно поэтому в продаже имеются фунгициды такого типа, применение которых позволяет оказывать на растение наиболее щадящее воздействие. Альтернативой этим средствам являются системные фунгициды, распределяющиеся по всей сосудистой системе обрабатываемых культур, что позволяет обеспечить максимально эффективный результат.

Средства, применяемые для обработки грунта, должны иметь высокую избирательность. Иначе возрастает риск подавления природной биоактивности почвы на обрабатываемом участке.

Список популярных фунгицидов

Если нет ни малейших сомнений в том, что выращиваемое на приусадебном участке растение было поражено грибком, то впору озаботиться выбором оптимального препарата для обработки. Благо, ассортимент современных фитоаптек предоставляет возможность практически неограниченного выбора.

Читайте также:  Рвота во время месячных – причины появления, и опасно ли это

От представленного обилия разбегаются глаза? Не беда, ведь можно остановиться на самых популярных вариантах. Среди них:

  1. Бордосская жидкость. Если хочется победить грибок за одну-две обработки, то это лучший вариант. Примечательно, что речь идет о комбинированном препарате, состоящем из воды, негашеной извести и медного купороса, взятых в равных частях (для приготовления 3-процентного раствора на 10 л жидкости требуется по 300 г того и того). Действие на грибок оказывает кислая среда болтушки, проверить которую можно с помощью лакмусовой бумаги.
  2. Медный купорос. Этот известный всем огородникам голубой раствор имеет широкий спектр применения, являясь не только фунгицидом, но и инсектицидом. Вариативность концентраций позволяет решать ряд различных задач, кроме, пожалуй, обработки почвенного слоя, так как, несмотря на всю свою универсальность, препарат не подходит для этих целей.
  3. Микосан. Применение этого средства позволяет повысить природную сопротивляемость культур грибковым поражениям, поэтому его лучше использовать в профилактических целях или в начальных стадиях развития инфекции, кода только-только начинают появляться первые подозрительные пятна.
  4. Триходермин. Многофункциональный органический препарат широкого спектра действия, подходящий для лечения не только грибковых, но и бактериальных заболеваний. Применяется преимущественно в виде водного раствора, который подходит даже для добавления в используемую для черенкового укоренения воду.
  5. Фундазол. Еще один фунгицид системного действия, используемый в водных растворах. Неплохо справляется даже с запущенными поражениями, но очень токсичен, поэтому его применения требует особой осторожности.

Конечно, на этом перечень неплохо зарекомендовавших себя противогрибковых средств отнюдь не заканчивается.

Фитолавин, Хом, Ордан, Раек, Максим, Гамаир, Вектра, Витарос, Агат-25К – список действительно внушительный, при том, что все перечисленные препараты имеют свои преимущества и недостатки.

Эффективные фунгициды для комнатных растений

Увы, но всевозможным микозам подвергаются и комнатные растения. И в этом случае также целесообразно использовать различные противогрибковые средства, среди которых:

  1. Фитоспорин-М. Биологический фунгицид, который считается одним из самых безопасных для растений и малотоксичным для людей и животных, определяясь IV классом токсичности. Также подходит и для эффективного лечения бактериальных инфекций, используясь в виде водного раствора.
  2. Бактофит. Еще один органический противогрибковый и антибактериальный препарат, который можно использовать не только для обработки комнатных растений, но и на огородных и зерновых культурах.
  3. Планзир. Это малоопасное биологическое противогрибковое средство стало очень популярным еще и потому, что оно годится и для почвенной обработки, что особенно актуально при проведении комплексного обеззараживания.
  4. Марганцовка. Марганцевокислый калий также подходит для дезинфекции грунта и различных почвенных смесей при условии использования слабых концентраций универсального розового раствора.
  5. Кальцинированная сода. Это средство является эффективным в борьбе с микозами только при условии применения в комплексе с зеленым мылом, используемым в качестве своеобразного прилипателя.

Неплохо зарекомендовали себя в обработке декоративно-лиственных и цветущих культур и такие магазинные средства, как Оксихом, Цинеб, Тирам, Триходермин, Барьер, Алирин-Б и пр.

Стоимость этих средств зависит от страны-производителя, состава и других факторов. Но обычно речь идет о вполне приемлемых ценниках.

Правила использования препарата

Способы применения фунгицидов зависят от их состава. Но чаще всего речь идет об опрыскивании или почвенном поливе. Хотя во многих случаях имеет место и замачивание семян или их припудривание сухим порошком. Большое значение имеют и другие факторы, среди которых: время обработки и меры предосторожности.

Лучшее время для обработки

Вообще, первым сигналом, свидетельствующим о необходимости обработки, следует считать появление нетипичных пятен на зеленой части растений. И в этом случае дожидаться их дальнейшего распространения не имеет смысла, вне зависимости от стадия развития культуры. Если же говорить о профилактике, то ее лучше всего проводить непосредственно во время пересадки или перевалки, обеззараживая новый субстрат, хотя возможными остаются и другие методы обработки (опрыскивание и пр.)

Меры безопасности

Заботиться о собственной защите следует даже при обработке растений органическими фунгицидами, тогда как о химических препаратах и говорить не приходится, поскольку это само собой разумеющееся дело.

III-IV класс токсичности обязывает агрономов работать в респираторах и одноразовых перчатках. Необходимо следить за тем, чтобы средства не попадали на слизистые оболочки, а также на открытые участки кожных покровов.

Если же контакт все-таки произошел, рекомендуется как можно быстрее промыть пораженные участки большим количеством проточной воды, принять душ и выпить молоко или сорбенты.

Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты лизоцима: от механизмов к фармакологическому применению

В статье рассматриваются биологические и фармакологические свойства филогенетически древнего белка лизоцима, ряд из которых не охвачен вниманием практикующих врачей. Проанализированы не только антибактериальные, но также противогрибковые, противовирусные, противобиопленочные, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты лизоцима. В полости рта и глотке этот белок обеспечивает как врожденную защиту от патогенных бактерий, грибов и вирусов, так и иммунный гомеостаз. Подчеркивается целесообразность топического применения лизоцим-содержащих препаратов в рамках биоценозосберегающей стратегии, направленной одновременно на подавление роста патогенов в полости рта и глотке и сохранение механизмов колонизационной резистентности, препятствующих затяжному течению и повторному возникновению инфекций указанных биотопов. Представлены данные клинической эффективности комбинации лизоцима и пиридоксина при острых и хронических воспалительных заболеваниях ротоглотки и полости рта, коррелирующей с коррекцией расстройств микробиоты и мукозального иммунитета этих биотопов.

В статье рассматриваются биологические и фармакологические свойства филогенетически древнего белка лизоцима, ряд из которых не охвачен вниманием практикующих врачей. Проанализированы не только антибактериальные, но также противогрибковые, противовирусные, противобиопленочные, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты лизоцима. В полости рта и глотке этот белок обеспечивает как врожденную защиту от патогенных бактерий, грибов и вирусов, так и иммунный гомеостаз. Подчеркивается целесообразность топического применения лизоцим-содержащих препаратов в рамках биоценозосберегающей стратегии, направленной одновременно на подавление роста патогенов в полости рта и глотке и сохранение механизмов колонизационной резистентности, препятствующих затяжному течению и повторному возникновению инфекций указанных биотопов. Представлены данные клинической эффективности комбинации лизоцима и пиридоксина при острых и хронических воспалительных заболеваниях ротоглотки и полости рта, коррелирующей с коррекцией расстройств микробиоты и мукозального иммунитета этих биотопов.

Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки создано множество препаратов для местного применения, действие которых основано на антисептических свойствах. Вместе с тем разрушение болезнетворных микроорганизмов при использовании большинства таких препаратов носит неселективный характер, и антисептики в той или иной степени подавляют рост симбионтов/комменсалов. В связи с этим логичной представляется стратегия, ориентированная прежде всего на естественные антимикробные молекулы, к которым симбионты/комменсалы в ходе длительной коэволюции приобрели устойчивость. Такая биоценозосберегающая стратегия одновременно с подавлением роста патогенов в полости рта и глотке обеспечивает сохранение механизмов колонизационной резистентности, препятствующих затяжному течению и повторному возникновению инфекций указанных биотопов.

Лизоцим рассматривается как краеугольный камень врожденного иммунитета у большого числа таксономически далеких друг от друга представителей животного мира. У разных животных лизоцим обладает гидролитическими свойствами и способен расщеплять бета-1,4-гликозидную связь между N-ацетилмурамилом и N-ацетилглюкозаминилом пептидогликана – главного полимера бактериальной клеточной стенки. Идентифицированы три основных типа лизоцима: c (куриный, или обычный), g (гусиный) и i (беспозвоночный). У человека и в белке куриного яйца присутствует главным образом c-тип, который стал объектом углубленных исследований [1].

Цель настоящего обзора – осветить основные биологические и фармакологические свойства лизоцима как филогенетически древней молекулы, обеспечивающей не только врожденную защиту от патогенных бактерий, грибов и вирусов, но и иммунный гомео­стаз в полости рта и ротоглотке. Это обусловлено тем, что лизоцим, в частности выделенный из белка куриных яиц, давно привлекает внимание разработчиков лекарственных средств как фармакологическая субстанция. Кроме того, эффективность лизоцим-содержащих препаратов клинически доказана. Однако практикующие врачи зачастую недостаточно осведомлены о спектре биологического/фармакологического действия лизоцима, что приводит к недооценке потенциальной пользы препаратов, содержащих эту молекулу, в ряде клинических ситуаций.

Антибактериальное действие

Полость рта и глотка служат входными воротами для патогенных микроорганизмов. Неудивительно, что в этом биотопе, в частности в слюне, присутствует значительное количество разнообразных антимикробных молекул [2], среди которых особое место занимает лизоцим.

Известно два механизма уничтожения лизоцимом бактерий [3]:

  • ферментативный: гидролиз бета-1,4-гликозидной связи между N-ацетилмурамилом и N-ацетилглюкозаминилом пептидо­гликана клеточной стенки бактерий. Указанное ферментативное свойство объединяет все типы лизоцима разного происхождения и отражено в одном из широко используемых вариантов названия этого белка – мурамидазе;
  • катионный: молекулы лизоцима встраиваются в клеточную мембрану бактерий, образуя в ней поры. Благодаря этому механизму лизоцим не только вызывает осмотическую гибель бактериальной клетки, но и увеличивает проницаемость мембран бактерий для других антимикробных молекул, в том числе антибактериальных фармакологических веществ [4].
Читайте также:  Пентаксим вакцина - что это такое От чего привика Пентаксим

Наличие двух взаимодополняющих бактерицидных механизмов снижает вероятность полного ускользания патогенных бактерий от антибактериального действия лизоцима. В случае модификации структуры пептидогликана, увеличивающей устойчивость микроорганизма к ферментативному действию лизоцима, и даже при полной потере клеточной стенки (L-формы) бактерии a priori должны в той или иной степени сохранить чувствительность к катионным механизмам этого белка.

Противовирусное действие

С учетом того что ряд заболеваний полости рта и ротоглотки, по поводу которых назначают лизоцим-содержащие топические препараты, имеют вирусную или сочетанную этиологию, особого внимания заслуживает противовирусный эффект лизоцима. Установлено, что подобный эффект характерен для типов лизоцима разного природного происхождения.

Одним из первых (в 1973 г.) противовирусное действие этого белка описал H. Arimura. По его данным, лизоцим, выделенный из плаценты человека, снижал адсорбцию вируса эктромелии на поверхности клеток. Это позволило сделать предположение о важной защитной роли данного белка во время беременности, когда некоторые другие звенья противоинфекционной защиты частично подавлены [5].

S. Lee-Huang и соавт. через четверть века продемонстрировали способность лизоцима белка куриного яйца, а также человеческого лизоцима с-типа, выделенного из разных источников (моча, молоко и нейтрофилы), дозозависимо подавлять репликацию ВИЧ-1 в культурах Т-лимфоцитов и моноцитов, чувствительных к этому вирусу. Обращает на себя внимание широкий диапазон концентраций (0,01–10 мкг/мл), в котором этот белок демонстрировал виростатические эффекты. При этом даже самые высокие концентрации лизоцима, использованные в работе, не оказывали цитотоксического действия на Т-клетки и моноциты [6].

Чуть позже было обнаружено свойство лизоцима связывать ДНК и РНК. Мотивационным триггером исследования стало выявление сходства строения лизоцима и гистонов по данным рентгено­структурного анализа кристаллизованных белков. Взаимодействие лизоцима и родственных молекул с нуклеиновыми кислотами, подтвержденное разными методами (гель-электрофорез, определение ферментативной активности, соосаждение), позволило авторам сформулировать тезис о том, что именно данное свойство лизоцима лежит в основе его способности подавлять репликацию ВИЧ-1, а возможно, и других вирусов [7].

Для определения структурных компонентов, ответственных за анти-ВИЧ-эффекты лизоцима, проведены фрагментация этого белка и картирование функциональной активности составных пептидов. Идентифицировано два пептида, состоящих из 18 и 9 аминокислот (HL18 и HL9), соответствующих фрагментам 98-115 и 107-115 лизоцима человека. HL18 и HL9 оказались мощными ингибиторами репликации и инфекционной активности ВИЧ-1. При этом изменение аминокислотной последовательности или замена ключевых остатков аргинина или триптофана в этих пептидах приводили к потере противовирусного действия. Установлено, что HL9 (ArgAlaTrpValAlaTrpArgAsnArg) является наименьшим пептидом, полностью воспроизводящим анти-ВИЧ-эффекты лизоцима. Этот нанопептид блокирует проникновение в клетки-мишени и репликацию ВИЧ-1, а также модулирует экспрессию ряда генов ВИЧ-инфицированных клеток. В нативном лизоциме человека HL9 образует альфа-спираль и не связан с участками белка, обеспечивающими мурамидазную (бета-1,4-гликозидазную) активность [8].

Не исключено, что этот нанопептид, не идентифицированный в тканях или жидкостях человека, может появляться в естественных условиях в результате биодеградации лизоцима под влиянием трипсина или других протеаз [9].

Поскольку в клинической практике используется лизоцим, получаемый из белка куриных яиц, внимания заслуживает недавняя работа, посвященная изучению противовирусных свойств лизоцима яиц представителей отряда куриных. M. Behbahani и соавт. определяли анти-ВИЧ-1-активность и ее возможные механизмы у лизоцима, выделенного из белка яиц курицы, индейки и перепела. Показано, что все варианты лизоцима, особенно выделенные из белка яиц перепела и курицы, увеличивают устойчивость мононуклеарных клеток периферической крови к заражению ВИЧ-1. Лизоцим птичьих яиц обладает высоким сродством к молекуле СD4 – главной мишени ВИЧ-1 и снижает частоту и интенсивность экспрессии этой молекулы в культуре мононуклеаров периферической крови. Любопытно, что экспрессия других молекул, облегчающих вход ВИЧ-1 в клетки, в частности хемокиновых рецепторов CCR5 и CXCR4, не менялась в результате обработки мононуклеаров лизоцимом птичьих яиц. Авторы пришли к заключению, что лизоцим ограничивает прикрепление ВИЧ-1 к молекуле CD4 на мембране клеток-мишеней [10].

Противовирусные свойства лизоцима описаны и в других таксонах. Например, вирусная инфекция у голубых креветок Litopenaeus stylirostris стимулирует экспрессию гена лизоцима, а внутримышечная инъекция рекомбинантного белка, идентичного лизоциму креветок, увеличивает устойчивость этих ракообразных к заражению вирусом синдрома белого пятна (WSSV). Кроме того, лизоцим восстанавливает клеточные и гуморальные врожденные механизмы защиты, подавленные WSSV [11].

Вероятно, лизоциму как эволюционно древней и весьма консервативной молекуле врожденного иммунитета у разных видов животных присуща способность оказывать разные по молекулярным механизмам, но универсальные противовирусные эффекты в отношении различных вирусов.

Противогрибковое действие

Противогрибковые эффекты лизоцима, в частности в отношении Candida albicans и Coccidioides immitis, впервые были описаны на рубеже 1960–70-х гг. [12–14]. Примерно тогда же появились первые работы, указывавшие на способность лизоцима потенцировать эффективность противогрибковых средств, в частности амфотерицина В, в отношении названных грибов [15]. Однако конкретные механизмы реализации фунгицидного действия лизоцима долгое время оставались неизученными.

Позднее с помощью электронной и световой микроскопии было установлено, что подавление роста C. albicans микрограммовыми концентрациями лизоцима куриного яйца сопровождается рядом ультраструктурных изменений дрожжевых клеток, затрагивающих клеточную стенку грибов, периплазму и внутриклеточное пространство. Кроме того, доказано, что лизоцим увеличивает проницаемость цитоплазматической мембраны. Авторы предположили, что на C. albicans лизоцим воздействует с помощью двух различных взаимодополняющих механизмов: ферментативного гидролиза N-гликозидных связей, которые связывают полисахариды (маннаны) и структурные гликопептиды клеточной стенки (мурамидазоподобное действие), и повреждения цитоплазматической мембраны по катионному механизму [16].

В дальнейших исследованиях этой научной группы лизоцим вызывал дезорганизацию и уменьшение толщины внешних слоев клеточной стенки C. albicans, что подтверждает участие ферментативных (мурамидазоподобных) механизмов в фунгицидном действии лизоцима [17].

Очевидно, катионная природа лизоцима и его способность дезинтегрировать и увеличивать проницаемость клеточной мембраны грибов [18] дополняют энзиматически обусловленные противогрибковые эффекты лизоцима, что в целом сближает эти защитные механизмы с таковыми против бактерий.

В серии работ подтверждена способность лизоцима потенцировать эффективность антимикотических лекарственных средств, таких как полиены (нистатин, амфотерицин В) и азолы (флуконазол, ланоконазол), в отношении C. albicans [19–21].

Изучена чувствительность 16 кли­нических изолятов Cryptococcus neoformans к противогрибковым препаратам и/или лизоциму in vitro. Обнаружено, что лизоцим дозозависимым образом подавляет рост C. neoformans, хотя и не вызывает полной гибели грибковых клеток в концентрациях до 20 мкг/мл. Кроме того, лизоцим усиливает эффективность флуконазола и тербинафина, снижая их средние минимальные ингибирующие концентрации в полтора и восемь раз соответственно. Противогрибковая активность итраконазола под влиянием лизоцима дополнительно не увеличивается, что можно отчасти объяснить исходно высокой эффективностью этого препарата против C. neoformans [22].

Противогрибковые свойства лизоцима иногда остаются в информационной тени более изученных и известных практикующим врачам антибактериальных эффектов этой молекулы, что препятствует рациональному применению лизоцим-содержащих препаратов, в том числе в комбинации с антимикотическими средствами, при заболеваниях грибковой или связанной с грибами этиологии.

Разрушение лизоцимом биопленок бактерий и грибов

Антимикробное действие лизоцима обусловлено его способностью разрушать биопленки патогенных бактерий и грибов.

C. Sheffield и соавт. установили, что лизоцим в диапазоне концентраций 5–50 мкг/мл подавляет рост биопленок Escherichia coli и в еще большей степени Klebsiella pneumoniae [23].

В недавней работе лизоцим продемонстрировал способность разрушать биопленку Staphylococcus aureus и потенцировать противобиопленочное действие левофлоксацина в низких (ниже минимальных ингибирующих) концентрациях. Кроме того, ингаляционное применение липосом, содержащих комбинацию левофлоксацина и лизоцима, приводит к стойкому и выраженному подавлению образования биопленок, снижению микробной обсемененности, а также морфологических и молекулярных признаков воспаления в легких у крыс, инфицированных S. aureus [24].

Очевидно, лизоцим отвечает за описанную ранее способность нефракционированного белка куриных яиц подавлять адгезию и рост биопленок S. aureus [25].

Эти данные любопытны в свете информации о высокой резистентности большинства штаммов S. aureus к катионным и мурамидазным механизмам антибактериального действия лизоцима [26]. Вероятно, даже лизоцим-устойчивые штаммы патогена чувствительны к противобиопленочному действию этого белка.

В отношении влияния лизоцима на биопленки грибов информация более противоречива. Большинство специалистов высказывают мнение о способности лизоцима разрушать и предотвращать образование биопленок C. albicans [21]. Однако в недавней работе выявлена более сложная зависимость характера влияния лизоцима на рост биопленок от концентрации действующего белка и штаммовой принадлежности C. albicans. Вместе с тем данные этого исследования подтверждают, что в физиологических концентрациях (

Ссылка на основную публикацию
Что такое ПМА Информационный портал о БАС
5 признаков того, что на тренировках вы теряете мышцы, а не жир В погоне за идеальной фигурой люди часто прибегают...
Что такое биполярное расстройство Простыми словами
Что такое биполярное расстройство простыми словами Про них пишут книги и снимают фильмы. Кто же они таки, эти «биполярники»? Если...
Что такое блокада правой ножки пучка Гиса и как с ней жить Кардиоцентр
Блокада ножки пучка Гиса Что такое пучок Гиса Пучком Гиса (ПГ) называют скопление клеток проводящей системы сердца, расположенное под атриовентрикулярным...
Что такое пограничное расстройство личности
Причины, симптомы и лечение пограничного расстройства личности Пограничное расстройство личности относится к заболеваниям психики, проявляющимся у большинства больных в резких...
Adblock detector